11/12/2014
Theo dõi tiến bộ y khoa ở ngành ung thư, một bệnh
còn làm chết quá nhiều người ở Việt Nam :
Đột biến biến thể KRAS- KRAS - variant mutation tương đối thông thường ở dân Hoa Kỳ nói chung, cứ 20 người thì có 1 người mang theo đột biến này. Hầu so sánh, hai đột biến biết rỏ hơn ở ung thư vú là BRCA1 và BRCA2 , chỉ tìm thấy ở 1 người trong số 400 người. Cho nên, dù đột biến biến thể KRAS rất nguy hiểm, rất ít bác sĩ, không kể đến bệnh nhân, nghe nói tới nó. Năm 2008, bà bác sĩ y khoa Joanne Weidhaas, kiêm sinh hóa học viện đại học Tufts - TP Boston, cùng với tiến sĩ sinh học Frank Slack lúc đó thuộc viện đại họ c Yale, nay thuộc viện đại học Harvard, khám phá ra biến thể KRAS.
Đây là một chữ ký di truyền độc đáo, trên những ai đau đớn vì những u ung thư đa dạng - multiple tumors . Đây cũng là một gen sinh học dấu chuẩn- biomarker , mệnh danh là biến thể KRAS-variant , liên kết tới nhiều ung thư hơn mọi đột biến di truyền di sản đã biết. Nó hiện diện trên 1 bệnh nhân trong số 4 bệnh nhân mắc phải ung thư và trên hơn phân nữa những ai phát triễn ra các ung thư đa dạng. Những người mang theo biến thể KRAS có khuynh hướng chứa các ung thư rất hung hãn và tái phát ở vú, buồng trứng, đầu và cổ, phổi và tụy - pancreatic cancers .
Ở Tufts, Weidhaas họat động với nhà sinh học phân tử dẫn đạo John Coffin, chuyên về vi rus ngược - retro virus , tiến tới hiểu biết sâu sắc về một lọai gene, ám chỉ đến ung thư : các genes ras . Mọi người chúng ta đều có các genes ras, làm ra các protêins thiết yếu cho chức năng- họat động tế bào bình thường. Ras là tên viết tắt của “ Rat Sarcoma - Ung thư mô ( saccom cơ bắp- cơ thịt ) Chuột”, làm mã số - encoding cho các protêin này . Ras là một G protêin hay guanosine- nucleotide làm dính chặc - binding protêins. Con nguời có 3 ras chánh yếu là HRAS, KRAS và NRAS. NRAS là gen phát sinh ung thư - oncogene thông thường nhất ở ung thư người. HRAS do Viện Y tế Hoa Kỳ NIH- Harvey Sarcoma Institute khám phá ra trên chuột năm 1960. Còn KRAS là một gen ras sản xuất ra một protêin cực trọng, ác tính - critical protein điều hòa tăng trưởng tế bào và lảo hóa tế bào thích nghi - appropriate cell aging gọi là già yếu - senescence .
Tuy nhiên , thành quả vài đột biến của các genes ras làm ra những sản xuất không kiểm sóat được của các protêins đặc thù của chúng , làm gián đọan đời sống bình thường và giết chết chu kỳ các tế bào làm tăng trưởng không chận được và cuối cùng đưa tới ung thư . Các nhà khảo cứu không biết rỏ cái gì đã cản trở, chận đứng sản xuất protêin các genes ras và tại sao vài đột biến ras lại đưa tới những họat động tích cực tế bào không kiểm sóat được và hổn lọan như vậy, mãi cho đến khi khám phá ra một mảnh nhỏ vật liệu di truyền tên gọi là micrô RNA - miRNA. Năm 1993, khi Weidhaas còn ở Tufts, miRNA đầu tiên được xác định. Những mảnh nhỏ RNA bé tí teo này, dính chặc vào các vị trí mục tiêu trên các genes sản xuất protêin, kể luôn cả các genes ras, chủ yếu là làm đúng điệu số lượng protêin sản xuất. Các nhà khảo cứu nghi ngờ là vài đột biến của một gene, có thể làm khó khăn cho micrôRNA dính chặc vững chắc trên mục tiêu nó và kiểm sóat sản xuất protêin.
Đứt đọan truyền thông
Năm 2000, Slack sinh tại Nam Phi Châu và đồng tác giả Gary Ruvkin xác định miRNa let -7 là miRNA thứ hai đuợc khám phá . Ở những khảo cứu kế tiếp, Slack tìm thấy rằng let-7 kiểm sóat số lượng protêin KRAS mà gene ras KRAS sản xuất . Phần lớn thời gian, let- 7 truyền thông hửu hiệu cho gene đúng y chang số lượng protêin KRAS cần sản xuất ra cho tế bào luân chuyễn - turnover. Nhưng đôi khi có điều xảy ra sai lầm, tế bào nhân lên không kiểm sóat nổi, và thành quả là ung thư. Để hiểu rỏ liên hệ phức tạp giữa miRNA let- 7 , gene KRAS và protêin KRAS, Slack quyết định nhìn vào cách nào chúng tương tác ở ung thư phổi. Một hôm , ông trình bày ý kiến ông cho một cử tọa có 30 đồng nghiệp ở “ Hội họp Sâu bọ - Worm Meeting” viện đại học Yale. , một nhóm họp hàng tuần các nhà khảo cứu nghiên cứu C. elegans, một tuyến trùng thấp bé được sử dụng rộng rải là một sinh vật kiểu mẩu cho sinh học phát triễn. Weidhaas vừa mới gia nhập ban giáo khoa Yale, đã biết Slack khi cả hai đều là sinh viên cao học tại Tufts . Bà tự giới thiệu mình sau phiên họp và cuộc cộng tác của họ bắt đầu.
Hai người bắt đầu săn bắt nhờ một nơi cất giữ các mẩu u ung thư các bệnh nhân ung thư phổi, bà tìm ra ở một ngân hàng mô - tissue bank tầng hầm nền xây cất la bô Yale. Lena Chin, một sinh viên cao học ở la bô Slack đã làm lập trình DNA từ những lát cắt mô. Chin lưu ý một trục trặc truyền thông giữa let- 7 và gen KRAS trong 20 % các u ung thư. Ở các trường hợp này , nhóm xác định được một đột biến của gene KRAS họ gọi tên là biến đổi KRAS- variant, ngăn ngừa let- 7 kiểm sóat bao nhiêu protêin KRAS được làm ra. trên bệnh nhân KRAS- variant , let- 7 đơn giản không thể nối với gene KRAS đủ tốt đẹp để ngăn ngừa nó sản xuất ra quá nhiều protêin . Protêin quá dư thừa này đưa tới phân bào cellular division không kiểm sóat được và thành ung thư .
Weidhaas và Chin mất hàng tháng trời lục lọi các ghi chép y khoa, kiểm tra chính xác họ học hỏi được từ các chữ ký di truyền ở các u ung thư với tiến triễn bệnh của mỗi bệnh nhân . Điều họ tìm thấy đáng kinh ngạc và rỡn tóc gáy. 20% bệnh nhân ung thư phổi , có mang theo KRAS- variant, đều có những ung thư hung dữ hơn và lan qua nhiều bộ phận khác . Weidhaas nói: “ Chúng tôi nhìn xuyên qua các đồ bản của họ và thấy những điều này , lần này qua lần khác. Họ thắng được ung thư phổi, nhưng họ lại mắc ung thư đầu, ung thư cổ hay ung thư vú, ung thư ruột già hay ung thư tụy. Tôi đã nghĩ rằng khủng khiếp quá : điều này là thật tế”.
KRAS họat động
Suốt tòan thể tiến trình sản xuất protêin tế bào rất là phức tạp và còn chưa được hiểu hết, Weidhaas và Slacks làm ra một đột khởi bằng cách tụ điểm trên một mảnh nhỏ trò chơi con rối - puzzle này : cách nào một gene KRAS có thể ngăn ngừa micrô RNA (miRNA) let- 7 không cho dính chặc đủ vào nó, hầu kiểm sóat bao nhiêu protêin nó tạo ra . Ở hình A là họat động KRAS bình thường; mỗi người chúng ta đều chứa các genes KRAS, sản xuất ra một protêin cực trọng . Khi miRNA let- 7dính chặc vào một gene KRAS bình thường, nó kiểm sóat sản xuất protêin, theo những tỉ xuất bình thường của tăng trưởng tế bào. Ở hình B là khi có đột biến KRAS- variant, let- 7 không còn dính chặt đúng y vào gen nữa, hầu kiểm sóat sản xuất protêin, đưa tới tăng trưởng tế bào không kiềm chế được nữa, rồi thì làm ra ung thư . Hình C là một micrô RNA let- 7.
Khi Weidhaas và Slack ntrình bày những khám phá đầu tiên của họ đến nhiều buổi diễn thuyết chánh về ung thư , họ được cử tọa các nhà khảo cứu xem là những ngôi sao màn bạc
Nhiều người chạy lên sân khấu cầu xin cộng tác .” Họ cố nhìn xa hơn ung thư phổi và khám phá là KRAS- variant đóng vai trò then chốt trong nữa tá ung thư hiểm nguy gây chết chóc, đặc biệt trên đàn bà - phụ nữ. Đàn bà chứa biến thể-variant, bị nhiều hiểm nguy hơn khi mắc phải ung thư cũng như dễ bị tái phát hơn , thường mắc ung thư đa lòai hơn và cũng dễ chết hơn vì những dạng ung thư hung hãn hơn. Năm 2008, Weidhaas và Slacks thành lập công ty MiraDx, tổng phí 3 triệu $,và năm 2010 họ tung ra thử nghiệm đầu tiên PreOvar dùng các mẩu nước miếng ( nước giải) hay máu, để định giá những hiểm nguy của ung thư buồng trứng, gồm luôn cả sàng lọc cho KRAS-variant. PreOvarla là tiền bối của thử nghiệm KRAS- variant hiện thời, cũng căn cứ trên các mẩu nước miếng và máu. Muốn thử nghiệm rẽ tiền, phổ biến rộng rải, nhưng bài học thực tế thị trường cho thấy là thử nghiệm tiêu chuẩn Weidhaas và Slacks rất đắt: cần đến 150 triệu $ để thuê một lực lượng bán thử nghiệm và phải làm nhiều năm các thử nghiệm lâm sàng, mà cả các công ty bảo hiểm lẫn các nhóm nghiên cứu ung thư dẫn đạo đòi hỏi, trước khi hội nhập một thử nghiệm chẩn đóan vào những hướng dẫn thủ tục chuyên nghiệp. Các thử nghiệm di truyền ung thư thường tốn 5 000 $ hay hơn nữa.
Nghiên cứu này đến nghiên cứu khác xác định dụng cụ chẩn đóan tiềm thế cứu người.
Ngay cả khi mục tiêu phổ biến rộng rải thử nghiệm KRAS- variant thất bại, khảo cứu hổ trợ thử nghiệm này chất chồng. Nghiên cứu này đến nghiên cứu khác, có khi liên quan tới hơn 65 000 tham gia, xác định tiềm thế cứu sống người của dụng cụ chẩn đóan này. Các bác sĩ y khoa không mấy thành công chẩn đóan ung thư buồng trứng vào giai đọan sớm, tình trạng dễ chửa trị nhất hay chẳng hạn xác định các đàn bà bị hiểm nguy mắc bệnh. Nhưng những nghiên cứu của Weidhaas và Slacks cho thấy cách nào KRAS- variant tăng gia hiểm nguy đàn bà bị ung thư buồng trứng, làm tăng thêm 27% ở các đàn bà mang theo lọai ung tư chứa biến thể - variant . Theo Weidhaas, hơn 700 000 đàn bà phải cột buồng trứng mỗi năm . Nếu như họ có biến thể, họ có thể nên cắt luôn cả buồng trứng đi. Theo Mary Poland , nguyên chủ tịch khoa sản - obstetrics và phụ khoa - gynecology ở trường y khoa viện đại học Stanford, nói rằng các bệnh nhân lịch sử gia đình có ung thư, rất lo ngại và mỗi năm làm nhiều thử nghiệm siêu âm, chụp tia X vú- mammograms; thử nghiệm KRAS- variant có thể cho họ nhiều thông tin quan trọng trên phương diện lâm sàng. Đàn bà có KRAS- variant thường dễ mắc phải ung thư vú ba lần âm tính - triple negative breast cancer, những u ung thư tăng trưởng kho do các hormons estrogen và progesterone làm tăng hay do hiện diện một đột biến di truyền đặc biệt tên gọi là HER2 đề xướng các tế bào ung thư tăng trưởng. Các ung thư ba lần âm tính, chiếm đến 20% bệnh nhân ung thư vú gây chết chócnhiều nhất và rất khó trị trong mọi loại ung thư vú . Chúng không phản ứng gì cả khi chửa trị nhắm vào các hormones hay các chất nhận - receptor HER2 . Các u ung thư ba lần âm tính cũng dễ lan tràn và tái phát hơn mọi lọai ung thư vú khác .
Nghiên cứu mới đây nhất của Weidhaas, hy vọng sẽ giải tỏa tháng 12 -2014, gợi ý rằng phép chửa trị thay thế hormon - hormone replacement therapy, HRT, nối kết với ung thư vú ba lần âm tính hậu mãn kinh ở đàn bà có KRAS- variant. Đặc thù là đàn bà có KRAS- variant đang chửa trị bằng HRT và ngưng dùng hormons trước khi chẩn đóan họ có cơ phát triễn đáng ý nghĩa lọai ung thư vú chết chóc này. Weidhaas nói rằng đàn bà có KRAS- variant bỏ không dùng estrogen, thật sự có lẽ là một ý tưởng xấu xa . Khảo cứu khác Weidhaas đang làm cũng gợi ý là bệnh nhân ung thư có KRAS - variant thường chống kháng các phép chửa trị căn bản bạch kim - platinum. Lọai chửa trị này điển hình là phép chửa trị hàng đầu- first line therapy , có nghĩa là bệnh nhân đã bị các chửa trị làm suy nhược không tốt đẹp gì cả và còn có thể giúp ung thư lan tràn, khi các lọai phép chửa trị khác lại có thể làm ngưng ung thư tiến triễn...
( chiếu theo Linda Marsa, nguyệt san Khám phá, số tháng 12 năm 2014 )
