­­­­
Theo dõi tiến bộ y khoa ở ngành ung thư, một  bệnh còn làm chết quá nhiều người ở Việt Nam  :

           Đột biến biến thể KRAS- KRAS - variant mutation tương đối thông thường  ở dân Hoa Kỳ nói chung,  cứ 20 người thì  có 1 người mang theo đột biến này.  Hầu so sánh,  hai đột biến biết rỏ hơn ở ung thư vú  là BRCA1 và BRCA2 ,  chỉ tìm thấy ở 1 người trong số  400 người.  Cho nên,  dù đột biến biến thể KRAS rất nguy hiểm, rất ít bác sĩ, không kể đến bệnh nhân, nghe nói tới nó. Năm 2008, bà bác sĩ y khoa  Joanne Weidhaas, kiêm sinh hóa học viện đại học Tufts - TP Boston, cùng  với tiến sĩ  sinh học Frank Slack  lúc đó thuộc viện đại học Yale, nay thuộc viện đại học Harvard, khám phá ra biến thể KRAS.

         Đây là một  chữ ký di truyền độc đáo, trên những ai đau đớn vì  những u ung thư đa dạng - multiple tumors .  Đây cũng là một gen sinh học dấu chuẩn- biomarker , mệnh danh là biến thể KRAS-variant , liên kết tới nhiều ung thư  hơn mọi đột biến  di truyền di sản đã biết.  Nó hiện diện  trên 1 bệnh nhân trong số 4 bệnh nhân mắc phải  ung thư và trên hơn phân nữa những ai phát triễn ra  các ung thư đa dạng. Những người mang theo biến thể KRAS có khuynh hướng chứa các ung thư rất hung hãn và tái phát ở vú, buồng trứng, đầu và cổ, phổi và  tụy - pancreatic cancers .             

    Ở Tufts, Weidhaas họat động với nhà sinh học phân tử dẫn đạo  John Coffin,  chuyên về vi rus ngược - retro virus , tiến tới hiểu biết sâu sắc về một lọai gene, ám chỉ đến ung thư : các genes ras . Mọi người chúng ta đều có các genes ras, làm ra các protêins  thiết yếu  cho chức năng- họat động tế bào bình thường. Ras là tên viết tắt của “ Rat Sarcoma - Ung thư mô ( saccom cơ bắp- cơ thịt )  Chuột”,  làm mã số - encoding  cho các protêin này . Ras  là một G protêin  hay guanosine- nucleotide  làm dính chặc - binding protêins. Con nguời có 3 ras chánh yếu là HRAS, KRAS và NRAS. NRAS  là  gen phát sinh ung thư - oncogene  thông thường nhất  ở ung thư người.  HRAS do Viện Y tế Hoa Kỳ NIH- Harvey Sarcoma Institute  khám phá ra trên chuột năm 1960. Còn KRAS  là một gen ras  sản xuất ra một protêin cực trọng,  ác tính - critical protein điều hòa  tăng trưởng tế bào và  lảo hóa tế bào thích nghi - appropriate cell aging   gọi là già yếu - senescence .            

      Tuy nhiên ,  thành quả vài đột biến  của các genes ras làm ra những sản xuất  không kiểm sóat được của các  protêins đặc thù của chúng , làm gián đọan đời sống bình thường và giết chết  chu kỳ các tế bào  làm tăng trưởng không chận được và cuối cùng đưa tới  ung thư .  Các nhà khảo cứu không biết rỏ cái gì đã cản trở, chận đứng  sản xuất protêin  các genes ras  và tại sao vài đột biến  ras lại đưa tới  những họat động tích cực  tế bào không kiểm sóat được và hổn lọan như vậy, mãi cho đến khi khám phá ra  một mảnh nhỏ vật liệu di truyền  tên gọi là micrô RNA - miRNA. Năm 1993, khi Weidhaas  còn ở Tufts, miRNA   đầu tiên được xác định. Những mảnh nhỏ RNA bé tí teo này, dính chặc vào các  vị trí mục tiêu trên các genes  sản xuất protêin,  kể luôn cả các genes ras,  chủ yếu là làm đúng điệu số lượng  protêin sản xuất.  Các nhà khảo cứu nghi ngờ là vài đột biến  của một gene, có thể làm khó khăn cho micrôRNA  dính chặc vững chắc trên  mục tiêu nó và kiểm sóat  sản xuất  protêin.          

  Năm 2000, Slack sinh tại Nam Phi Châu  và đồng tác giả Gary Ruvkin xác định miRNa let -7  là miRNA   thứ hai đuợc khám phá . Ở những khảo cứu kế tiếp, Slack tìm thấy rằng  let-7 kiểm sóat số lượng protêin  KRAS mà  gene ras KRAS sản xuất . Phần lớn thời gian,  let- 7   truyền thông  hửu hiệu cho gene  đúng y chang số lượng  protêin KRAS   cần sản xuất ra cho tế bào luân chuyễn - turnover.  Nhưng đôi khi  có điều xảy ra sai lầm,  tế bào nhân lên không kiểm sóat nổi, và thành quả là ung thư. Để hiểu rỏ   liên hệ phức tạp  giữa miRNA let- 7 , gene KRAS và protêin  KRAS, Slack quyết định  nhìn vào cách nào  chúng tương tác ở ung thư phổi.  Một hôm ,  ông trình bày ý   kiến ông cho một cử tọa  có 30 đồng nghiệp  ở  “ Hội họp Sâu bọ - Worm Meeting” viện đại học Yale.  , một nhóm họp hàng tuần  các nhà khảo cứu  nghiên cứu C. elegans, một tuyến trùng thấp bé  được sử dụng rộng rải là một sinh vật kiểu mẩu  cho sinh học phát triễn. Weidhaas vừa mới gia nhập ban  giáo khoa Yale, đã biết Slack   khi cả hai  đều là sinh viên cao học  tại Tufts . Bà tự giới thiệu  mình sau phiên họp và  cuộc cộng tác của họ bắt đầu.

      Hai người bắt đầu săn bắt  nhờ một nơi cất giữ  các mẩu u ung thư các bệnh nhân ung thư phổi, bà tìm ra ở một ngân hàng mô - tissue bank tầng hầm  nền  xây cất la bô Yale. Lena Chin, một sinh viên cao học ở la bô Slack  đã làm lập trình  DNA từ những lát cắt  mô. Chin  lưu ý  một trục trặc   truyền thông giữa let- 7  và gen KRAS  trong 20 %   các u ung thư.  Ở các trường hợp này , nhóm xác định được  một đột biến  của gene KRAS  họ gọi tên là  biến đổi KRAS- variant, ngăn ngừa let- 7  kiểm sóat bao nhiêu  protêin KRAS  được làm ra. trên bệnh nhân KRAS- variant , let- 7 đơn giản không thể nối  với gene  KRAS đủ tốt đẹp để   ngăn ngừa nó sản xuất ra  quá nhiều protêin .  Protêin quá dư thừa này đưa tới phân bào cellular division  không kiểm sóat được và thành ung thư .        

   Weidhaas  và Chin  mất hàng tháng trời lục lọi các ghi chép y khoa, kiểm tra chính xác họ học hỏi được  từ các chữ ký di truyền  ở các u ung thư  với tiến triễn  bệnh của mỗi bệnh nhân . Điều họ tìm thấy đáng kinh ngạc và rỡn tóc gáy.  20% bệnh nhân  ung thư phổi , có mang theo KRAS- variant,    đều có  những ung thư  hung dữ hơn  và lan qua nhiều bộ phận khác . Weidhaas nói: “  Chúng tôi  nhìn xuyên qua các đồ bản  của họ  và thấy những điều này ,  lần này qua lần khác. Họ thắng được ung thư phổi, nhưng họ lại mắc ung thư  đầu,  ung thư cổ  hay ung thư  vú, ung thư ruột già  hay ung thư tụy. Tôi đã nghĩ  rằng khủng khiếp quá : điều này là thật tế”.

     KRAS họat động

     Suốt tòan thể tiến trình  sản xuất protêin  tế bào  rất là phức tạp và còn chưa được hiểu hết,  Weidhaas và Slacks làm ra một đột khởi bằng cách tụ điểm  trên một mảnh nhỏ trò chơi con rối - puzzle này : cách nào một gene KRAS có thể ngăn ngừa micrô RNA (miRNA) let- 7   không cho  dính  chặc đủ vào nó,  hầu kiểm sóat  bao nhiêu  protêin nó tạo ra . Ở hình A là họat động KRAS bình thường; mỗi  người chúng ta đều chứa các genes KRAS, sản xuất ra một protêin cực trọng . Khi miRNA  let- 7dính chặc vào một gene KRAS bình thường,  nó kiểm sóat sản xuất protêin,  theo những tỉ xuất bình thường của tăng trưởng tế bào. Ở hình B là khi có đột biến  KRAS- variant, let- 7 không còn dính chặt đúng y  vào gen nữa, hầu kiểm sóat sản xuất protêin,  đưa tới  tăng trưởng tế bào không kiềm chế được nữa, rồi thì làm ra ung thư . Hình C là một micrô RNA let- 7.                   

     Khi Weidhaas và Slack  ntrình bày  những khám phá đầu tiên của họ đến nhiều buổi diễn thuyết chánh về ung thư , họ được  cử tọa các nhà khảo cứu xem là những ngôi sao màn bạc

Nhiều người  chạy lên sân khấu  cầu xin cộng tác .”   Họ cố nhìn xa hơn ung thư phổi và khám phá  là KRAS- variant  đóng vai trò then chốt trong nữa tá ung thư hiểm nguy gây chết chóc, đặc biệt trên đàn bà - phụ nữ. Đàn bà chứa biến thể-variant, bị nhiều hiểm nguy hơn khi mắc phải ung thư cũng như dễ bị tái phát hơn , thường mắc ung thư đa lòai hơn và cũng dễ chết hơn  vì những dạng ung thư hung hãn hơn.   Năm 2008,  Weidhaas và Slacks thành lập công ty MiraDx,  tổng phí 3 triệu $,và năm 2010 họ tung ra  thử nghiệm đầu tiên PreOvar   dùng các mẩu  nước miếng ( nước giải) hay máu, để định giá  những hiểm nguy của ung thư buồng trứng, gồm luôn cả sàng lọc   cho KRAS-variant. PreOvarla là tiền bối của thử nghiệm  KRAS- variant hiện thời,  cũng căn cứ trên các mẩu nước miếng và máu.  Muốn thử nghiệm rẽ tiền, phổ biến rộng rải,  nhưng bài học thực tế  thị trường  cho thấy  là  thử nghiệm tiêu chuẩn   Weidhaas  và Slacks rất đắt:  cần đến 150 triệu $ để thuê  một lực lượng  bán thử nghiệm và phải  làm nhiều năm các thử nghiệm lâm sàng,  mà cả các công ty bảo hiểm   lẫn  các nhóm nghiên cứu ung thư  dẫn đạo đòi hỏi,  trước khi hội nhập một thử nghiệm  chẩn đóan  vào những hướng dẫn  thủ tục chuyên nghiệp. Các thử nghiệm di truyền  ung thư  thường tốn 5 000 $ hay hơn nữa.

Nghiên cứu  này đến nghiên cứu khác xác định dụng cụ chẩn đóan tiềm thế  cứu người.    

     Ngay cả khi  mục tiêu  phổ biến rộng rải thử nghiệm KRAS- variant  thất bại, khảo cứu  hổ trợ  thử nghiệm này chất chồng. Nghiên cứu này đến nghiên cứu khác,  có khi liên quan tới hơn 65 000  tham gia, xác định tiềm thế cứu sống người của dụng cụ chẩn đóan  này.  Các bác sĩ y khoa không mấy thành công  chẩn đóan  ung thư buồng trứng vào giai đọan  sớm, tình trạng dễ chửa trị nhất  hay chẳng hạn  xác định các đàn bà bị hiểm nguy mắc bệnh. Nhưng những nghiên cứu  của  Weidhaas và  Slacks cho thấy cách nào  KRAS- variant  tăng gia  hiểm nguy đàn bà  bị ung thư buồng trứng,  làm tăng thêm 27% ở các đàn bà mang theo  lọai ung tư chứa biến thể - variant . Theo Weidhaas,  hơn 700 000 đàn bà  phải cột buồng trứng mỗi năm . Nếu như  họ có biến thể, họ có thể nên cắt luôn cả buồng trứng đi.   Theo Mary Poland , nguyên chủ tịch  khoa sản - obstetrics và phụ khoa - gynecology ở trường y khoa  viện đại học Stanford,  nói rằng  các bệnh nhân  lịch sử gia đình  có ung thư, rất lo ngại và mỗi năm làm nhiều thử nghiệm siêu âm, chụp tia X vú- mammograms; thử nghiệm  KRAS- variant  có thể cho họ nhiều  thông tin quan trọng trên phương diện lâm sàng. Đàn bà  có KRAS- variant thường dễ mắc phải ung thư vú ba lần âm tính - triple negative breast cancer, những u ung thư tăng trưởng kho do các hormons estrogen và progesterone làm tăng hay do hiện diện  một đột biến di truyền  đặc biệt tên gọi là HER2  đề xướng các tế bào ung thư tăng trưởng. Các ung thư ba lần âm tính, chiếm đến 20% bệnh nhân ung thư vú gây chết chócnhiều nhất và  rất khó trị trong mọi loại ung thư vú .  Chúng không phản ứng gì cả  khi chửa trị nhắm vào các hormones hay  các chất nhận - receptor HER2 .  Các u ung thư  ba lần âm tính cũng dễ lan tràn và tái phát hơn mọi lọai ung thư vú khác .

   Nghiên cứu mới đây nhất của Weidhaas, hy vọng sẽ giải tỏa tháng 12 -2014, gợi ý rằng phép chửa trị thay thế hormon - hormone replacement  therapy, HRT, nối kết  với ung thư vú ba lần âm tính  hậu mãn kinh  ở đàn bà có KRAS- variant.   Đặc thù là đàn  bà có KRAS- variant đang chửa trị  bằng HRT và ngưng  dùng hormons trước khi  chẩn đóan họ có cơ phát triễn đáng ý nghĩa  lọai ung thư vú  chết chóc này. Weidhaas   nói rằng đàn bà  có KRAS- variant  bỏ không dùng estrogen,  thật sự có lẽ là  một ý tưởng xấu xa . Khảo cứu khác  Weidhaas đang làm cũng gợi ý là bệnh nhân ung thư có KRAS - variant  thường  chống kháng các phép chửa trị căn bản bạch kim - platinum. Lọai chửa trị này  điển hình là phép chửa trị hàng đầu- first line therapy , có nghĩa là bệnh nhân đã bị  các chửa trị làm suy nhược không tốt đẹp gì cả  và còn có thể  giúp ung thư  lan tràn, khi các lọai phép chửa trị  khác lại có thể làm ngưng  ung thư tiến triễn...            

( chiếu theo Linda Marsa, nguyệt san Khám phá,  số tháng 12 năm 2014 )